近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的健康状况引起了神经科学和临床医学领域的广泛关注。作为大脑抵御外部有害物质和病原体的关键屏障，BBB的微小损害都可能导致大脑内的稳态失衡，进而引发神经退行性疾病或加速大脑衰老。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队最近在《Nature》期刊上发表了一篇重要文章，重点研究了BBB内皮细胞表面的糖萼（glycocalyx）的异常变化，并进一步探讨了其在衰老和神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一层由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖在血管内皮细胞的表面。它不仅能够物理阻挡大分子物质进入脑组织，还在细胞信号传导、细胞黏附和形态稳定等方面发挥着关键作用。常见的糖萼成分包括蛋白多糖（如肝素硫酸、软骨素硫酸）、黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）以及透明质酸等多种多糖分子。其主要功能包括维持血管通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止血液中有害因子的渗透。然而，研究发现，随着年龄的增长，以及在阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease）和亨廷顿病（Huntington's Disease）等神经退行性疾病的背景下，糖萼的分子组成发生了显著变化。这些变化可能直接损害BBB的屏障功能，加剧大脑内部的炎症或神经毒性过程。

该论文针对衰老和神经退行性疾病的血管内皮细胞展开了多层面的研究，主要探讨了以下几个方面：

1. **形态学观察**：通过透射电子显微镜（TEM）结合特定金属染色，比较了年轻小鼠与老年小鼠的脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率，研究结果显示老年及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，表明糖萼在衰老过程中高度失调。

2. **基因组学与蛋白组学**：对年轻和老年小鼠脑血管内皮细胞进行了转录组测序（RNA-seq），发现与糖萼合成和修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病中均表现为异常表达，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。同时，通过化学修饰和质谱分析，确认了多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量和修饰水平发生了紊乱。

3. **功能学验证**：使用特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面的黏蛋白结构域糖蛋白，结果显示血脑屏障的通透性显著增加，并诱发脑出血。通过基因治疗载体（AAV）在老年小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），能够显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，并改善小鼠的认知与神经炎症指标。

该研究特别强调，衰老和神经疾病导致的黏蛋白型O-糖基化酶合成下调，使得内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白的含量和成熟度受到影响。此外，糖萼的破坏显著提高了血管的通透性，研究者发现无论是酶学降解还是基因敲除相关糖基化酶都导致血管紧密连接断裂增多、活性氧水平提升以及血浆蛋白浸入脑组织的现象加剧。而在小鼠实验中，AAV介导的大脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-糖基化相关酶能够显著修复BBB渗漏，并改善认知能力。

这一研究为“金年会金字招牌诚信至上”的理念提供了新的科学依据，表明针对糖萼的干预可以成为未来缓解老化和神经退行性疾病相关BBB功能障碍的新策略。文章最后强调了早期干预的重要性，指出通过靶向修复或维护糖萼结构，有望减轻脑内炎症与神经元损伤，进而延缓病程的发展。同时，基因治疗与糖生物学的结合，为神经系统疾病的精细化干预提供了新思路，未来可与其他调控分子综合应用，进一步提高疗效和特异性。

随着技术的发展，BBB的研究将随着基因治疗、糖生物学等领域的进步，推动脑科学和再生医学走向更个性化、更精准的阶段。这项新发表的研究不仅揭示了糖萼失调对衰老与神经退行性疾病中BBB功能紊乱的重要性，也为相关临床转化探索指明了新的研究方向。