基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在战斗传染病方面展现出巨大的潜力。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能会影响抗原特异性耐受性免疫反应的诱导。哮喘，作为一种过敏性炎症疾病，常规的治疗方法只能暂时缓解症状，难以有效防止病情恶化。

2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海、王发展团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》（IF=151）上发表了题为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的研究对象。该研究开发了一种新型的脾脏靶向耐受性mRNA疫苗，旨在通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的防治提供新的策略。

研究中，作者使用近岸蛋白mRNA原液制备了一系列产品，以便进行后续的LNPs包封后的体内外实验。通过制备含硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），研究发现Cel的加入并未显著改变LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率；动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析显示，该疫苗能特异性靶向脾脏，并被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取，且Cel的加入不影响脾脏细胞对LNPs的摄取。

采用荧光标记和流式细胞术检测LNPs在脾脏中的分布及细胞摄取情况，结果显示良好的脾脏靶向性与细胞摄取特性。此外，使用骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）评估Cel对DCs成熟的影响时，发现LNPs能显著抑制脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，表现为共刺激分子表达的降低。流式细胞术对共刺激分子（CD40、CD80、CD86）和MHC-II表达的检测显示，该疫苗有效诱导BMDCs分化为耐受性DCs，伴随着抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）的表达增加以及促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的表达降低。

RNA测序分析的结果表明，Cel通过抑制NF-κB信号通路促进耐受性DCs的分化。在体外实验中，将BMDCs与多种处理的LNPs共培养，随后与CD4+T细胞共培养，检测Tregs的生成，结果显示Cel处理的LNPs能显著诱导Tregs的生成，这些Tregs具有抑制Th2细胞分化的功能。在体内实验中，通过尾静脉注射疫苗，研究人员检测了脾脏和肺部Tregs的生成及迁移情况，结果表明Cel处理的LNPs能诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并促进其迁移至肺部行使免疫抑制功能。

在使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，疫苗显著减轻了由哮喘引起的肺部炎症和黏液分泌，减少了肺部嗜酸性粒细胞及中性粒细胞的浸润，并降低了OVA特异性IgE和Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水平，显示出该疫苗在实验性哮喘中具有显著的预防效果。

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析免疫细胞在肺部与脾脏的浸润及激活状态，结果显示耐受性疫苗显著减少了肺部单核细胞的浸润，增加了Tregs的积累，且在脾脏中抑制了DCs、B细胞、CD4+T细胞及CD8+T细胞的过度激活，提高了Tregs的数量。这一发现表明该疫苗通过调节肺部和脾脏的免疫微环境，有效减轻了哮喘的严重程度。

在体外对Cel对BMDCs的毒性评估中，未发现显著毒性；而在对主要器官的体内毒性评估中，监测血清中肝肾功能指标时也未观察到明显的器官毒性或肝肾功能异常，表明该疫苗具备良好的生物相容性。

综上所述，这篇文章开发了一种针对实验性哮喘的新型脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗。通过将mRNA与Cel共同载入含硬脂酸的LNPs中，成功实现了对脾脏的精准靶向递送。这不仅能诱导脾脏中的DCs分化为耐受性表型，还能促进抗原特异性调节性Tregs的生成，并使其有效迁移到肺部发挥免疫抑制功能。针对过敏性哮喘小鼠模型，该疫苗显著改善了哮喘相关症状，减少了嗜酸性粒细胞的积累和黏液分泌，展现出了良好的预防和治疗效果。而且，该疫苗在体内外均展现出优异的生物相容性，为其未来的临床应用提供了良好的基础，坚定了金年会金字招牌诚信至上的信念。